Nova información sobre como a diafonía entre as células do páncreas pode provocar unha forma rara de diabetes

escrito por editor

As encimas dixestivas mutantes agréganse nas células beta produtoras de insulina próximas, provocando unha condición hereditaria que pode arroxar luz sobre outras enfermidades do páncreas.

Imprimir amigable, PDF e correo electrónico

No páncreas, as células beta produtoras de insulina agrúpanse con outras células endócrinas produtoras de hormonas e están rodeadas de células exocrinas pancreáticas que segregan encimas dixestivas. Os investigadores do Centro de Diabetes de Joslin demostraron agora como unha forma da enfermidade hereditaria rara coñecida como diabetes de inicio maduro dos mozos (MODY) é impulsada por encimas dixestivas mutadas xeradas nas células exocrinas do páncreas que despois son absorbidas polas células beta veciñas secretoras de insulina.

Este achado pode axudar a comprender outras enfermidades do páncreas, incluída a diabetes tipo 1 ou tipo 2, nas que a diafonía molecular anormal entre estes dous grupos de células pode xogar un papel prexudicial, dixo o investigador principal de Joslin, Rohit N. Kulkarni, MD, PhD. Xefe de co-sección da Sección de Bioloxía Rexenerativa e Islote de Joslin e profesor de Medicina na Facultade de Medicina de Harvard.

A maioría das versións de MODY son causadas por unha única mutación nos xenes que expresan proteínas nas células beta. Pero nunha forma de MODY chamada MODY8, sábese que un xene mutado en células exocrinas próximas inicia este proceso daniño, dixo Kulkarni, autor correspondente dun artigo de Nature Metabolism que presenta o traballo. Os científicos do seu laboratorio descubriron que en MODY8, os encimas dixestivos xerados por este xene mutado agrúpanse nas células beta e prexudican a súa saúde e a función de liberación de insulina.

"Aínda que o páncreas endócrino e exocrino forman dúas partes distintas con funcións dispares, a súa estreita relación anatómica determina o seu destino", dixo Sevim Kahraman, doutoramento, investigador posdoutoral do laboratorio Kulkarni e autor principal do traballo. "A condición patolóxica que se desenvolve nunha parte prexudica a outra".

"Aínda que MODY8 é unha enfermidade moi rara, pode arroxar luz sobre os mecanismos xerais implicados no desenvolvemento da diabetes", dixo Anders Molven, doutor, autor colaborador e profesor da Universidade de Bergen en Noruega. "Os nosos descubrimentos demostran como un proceso de enfermidade que comeza no páncreas exocrino pode afectar ás células beta produtoras de insulina. Pensamos que esa diafonía exocrino-endocrina negativa podería ser particularmente relevante para comprender algúns casos de diabetes tipo 1".

Kulkarni explicou que o xene mutado CEL (carboxil éster lipase) en MODY8 tamén se considera un xene de risco para a diabetes tipo 1. Iso suscita a pregunta de se algúns casos de diabetes tipo 1 tamén presentan estas proteínas mutantes agregadas nas células beta, dixo.

O estudo comezou modificando unha liña celular exocrina (acinar) humana para expresar a proteína CEL mutante. Cando as células beta foron bañadas en solución de células exocrinas mutadas ou normais, as células beta tomaron tanto as proteínas mutadas como as normais, levando un maior número de proteínas mutadas. As proteínas normais foron degradadas por procesos regulares nas células beta e desapareceron durante varias horas, pero as proteínas mutantes non, formando en cambio agregados de proteínas.

Entón, como afectaron estes agregados á función e á saúde das células beta? Nunha serie de experimentos, Kahraman e os seus colegas demostraron que as células non segregaban insulina tan ben baixo demanda, proliferaban máis lentamente e eran máis vulnerables á morte.

Ela confirmou estes descubrimentos a partir de liñas celulares con experimentos en células de doadores humanos. A continuación, transplantou células exocrinas humanas (que expresan de novo o encima dixestivo mutado ou normal) xunto con células beta humanas nun modelo de rato deseñado para aceptar células humanas. "Mesmo nese escenario, podería demostrar que a proteína mutada volve ser absorbida máis pola célula beta en comparación coa proteína normal, e que forma agregados insolubles", dixo Kulkarni.

Ademais, ao examinar o páncreas de persoas con MODY8 que morreron por outras causas, os investigadores viron que as células beta contiñan a proteína mutada. "En doadores sans, nin sequera atopamos a proteína normal na célula beta", dixo.

"Esta historia de MODY8 comezou orixinalmente coa observación clínica de pacientes con diabetes que tamén tiñan problemas dixestivos, o que levou ao descubrimento dun denominador xenético común", dixo Helge Raeder, MD, coautor e profesor da Universidade de Bergen. "No estudo actual, pechamos o círculo vinculando mecanicamente estes achados clínicos. Ao contrario das nosas expectativas, un encima dixestivo normalmente destinado ao intestino foi enganado para entrar no illote pancreático en estado enfermo, comprometendo finalmente a secreción de insulina.

Hoxe, as persoas con MODY8 son tratadas con insulina ou medicamentos orais para a diabetes. Kulkarni e os seus colegas buscarán formas de deseñar terapéuticas máis adaptadas e personalizadas. "Por exemplo, podemos disolver estes agregados de proteínas ou limitar a súa agregación na célula beta?" el dixo. "Podemos tomar pistas do aprendido noutras enfermidades como a enfermidade de Alzheimer e a enfermidade de Parkinson que teñen un mecanismo de agregación similar nas células".

Imprimir amigable, PDF e correo electrónico

Novas relacionadas

Sobre o autor

editor

A editora xefa de eTurboNew é Linda Hohnholz. Está baseada na sede de eTN en Honolulu, Hawai.

Deixe un comentario